Bốn năm sau, năm 1999, Ngô Thanh Vân trở về Việt Nam và giành giải Á hậu Hoa hậu Việt Nam trong các bức ảnh (do Tạp chí Thế giới Phụ nữ năm 2000). Sau đó, cô bắt đầu sự nghiệp tại Việt Nam với tư cách là người mẫu cho các tạp chí, lịch, bộ sưu tập thời trang, ... Vào thời điểm này, cô có cơ hội đến với điện ảnh, với vai chính trong bộ phim Hương Cheesy, một bộ phim ngắn về HTV.
Năm 2002, Ngô Thanh Vân bắt đầu sự nghiệp với vai trò ca sĩ nhạc pop và ký hợp đồng với Phương Nam Film. Sau đó, cô thu âm một album là Khu vườn tình yêu với ca sĩ Tuấn Hưng.
Một năm sau, vào năm 2003, với sự giúp đỡ của Quốc Bảo, Ngô Thanh Vân đã phát hành album đầu tiên của cô, Thế giới trò chơi, vào ngày 26 tháng 2, sinh nhật lần thứ 23 của cô. Album này là một thể loại pop-dance, với câu chuyện về "NTV Virus". Hai video âm nhạc được làm từ album này, bao gồm các bài hát World of Games và Bright Day (một bản cover của JTL's A Better Day), được đạo diễn bởi Jackie Chen (giám đốc lập trình MTV) dàn dựng. Hai video này là những video đầu tiên sử dụng các hiệu ứng đặc biệt và được ghi lại là những video âm nhạc đắt nhất tại Việt Nam vào thời điểm đó.
Năm 2004, tiếp tục câu chuyện về Virus Virus, Ngô Thanh Vân đã phát hành album thứ hai, Mystery of Moon, với chủ đề Mặt trăng vào ngày 15 tháng 6. Ba video được phát hành từ album này: Mysterious V Vé Moon, bản ballad Khi tôi nỗi buồn được bao trùm sau nhóm Mắt, Ngọc trai và bài hát Sea Games 22 Reach to the High. Chỉ có hai bài hát bí ẩn Moon và Vươn tới tầm cao gợi nhớ đến virus NTV để tạo liên kết, và các bài hát khác Ngô Thanh Vân thể hiện trong điệu nhảy hip hop mới.